La sindrome di Brugada - Lollo per la Sindrome di Brugada

LA SINDROME

Cos’è la sindrome di Brugada?

La Sindrome di Brugada è una malattia ereditaria che predispone allo sviluppo di aritmie cardiache maligne e, nella peggiore delle eventualità, alla morte improvvisa. Il cuore di chi ne è affetto è morfologicamente normale, tuttavia , le cellule presentano un “difetto elettrico” che, pur consentendo loro di lavorare in modo apparentemente normale, le espongono al rischio di sviluppare aritmie potenzialmente fatali. È importante sottolineare che le persone affette da questa malattia non hanno i sintomi tipici dei “cardiopatici” (dolori al petto, dispnea , ridotta tolleranza all’ esercizio fisico, ecc.), ma risultano nella stragrande maggioranza dei casi del tutto asintomatici . La categoria a rischio è invece rappresentata da coloro che presentano nel corso della loro vita una perdita di coscienza con rapido recupero dello stato di vigilanza non preceduta da sintomi (sincope cardiogena), un precedente arresto cardiaco rianimato, respiro agonico notturno, crisi morfeiche oppure una storia di familiarità per morte improvvisa, associati ad alterazioni elettrocardiografiche tipiche per pattern di Brugada tipo I.

La sua storia

Nel 1987 il professore Andrea Nava raccolse e pubblico’ su una prestigiosa rivista internazionale le alterazioni presenti all’ ECG di sei giovani individui sopravvissuti alla fibrillazione ventricolare (un’aritmia fatale) tempestivamente interrotte mediante uso del defibrillatore . Nel 1992 i fratelli Pedro e Josep Brugada riportarono la storia di 8 pazienti con ripetuti episodi di arresto cardiaco che avevano in comune un particolare aspetto dell’ECG : blocco di branca destro con sopraslivellamento del tratto ST ≥ 2 mm + onda T negativa nelle derivazioni da V1 a V2, con aspetto a tenda definito poi di tipo I , diagnostico di malattia. Da allora gli studi condotti hanno consentito di definire, almeno in buona parte, che esiste anche un pattern ECG di tipo II con ST elevato con morfologia “a sella” e onda T positiva o bifasica, non diagnostico da solo ma che puo’ evolvere in un tipo I , ed un tipo III con ST < 2 mm non specifico di malattia. Il riconoscimento precoce dei pazienti a rischio , vale a dire di coloro che presentano le alterazioni ECg grafiche di tipo I associate a sintomatologia univoca e a familiarità per morte improvvisa è fondamentale per l’individuazione dei pazienti a rischio di morte improvvisa e l’adozione di terapie specifiche.

Da cosa è causata?

L’anomalia nella sindrome di Brugada è causata da mutazioni su geni codificanti i canali ionici per il sodio della membrana cellulare, ovvero strutture che garantiscono il normale funzionamento elettrico di una cellula durante le fasi di riposo e attivazione. Negli ultimi anni sono state identificate oltre 500 mutazioni su diversi geni. Il gene prevalentemente coinvolto, ed anche il primo ad essere stato scoperto, è il gene SCN5A, codificante per una sub-unità di un canale del sodio. Purtroppo solo nel 20/30% dei casi tale anomalia viene rilevata all’indagine genetica. In sintesi, a livello molecolare, la sindrome di Brugada è provocata da mutazioni genetiche che compromettono la funzione dei canali del sodio, alterando la normale attività elettrica del cuore esponendo coloro che ne sono affetti al rischio di aritmie fatali.

Come si diagnostica?

La diagnosi della sindrome di Brugada si basa principalmente sulla valutazione clinica vale a dire la presenza di eventuali sintomi (sincope cardiogena, un arresto cardiaco rianimato in storia , aritmie ventricolari maligne documentate) e sull'interpretazione di un elettrocardiogramma che dovrà presentare specifiche caratteristiche spontanee o indotte da farmaci. La diagnosi può essere complessa e richiede sempre la valutazione di un cardiologo specializzato nel trattamento delle aritmie. Nei pazienti affetti da sindrome di Brugada ( anomalie ecg + sintomi) l’ECG si modifica in modo dinamico, sia battito-battito sia durante il ciclo sonno-veglia, sia in relazione all’assunzione di terapie farmacologiche concomitanti che a pasti abbondati o all’auso di alcool. Questo significa che l’alterazione elettrica può essere piu facilmente riconoscibile in alcune fasi della giornata e contesti che in altri. Nei pazienti che non presentano un pattern tipico , cosiddetto di tipo 1 all’ECG standard, ma sussiste un forte sospetto clinico di malattia , l’aritmologo potrebbe richiedere l’effettuazione di un ecg modificato ossia una registrazione dell’ECG posizionando gli elettrodi delle derivazioni precordiali a livello degli spazi intercostali più “alti”. Talvolta il pattern di tipo 1, che consente la diagnosi, è visibile solo eseguendo la registrazione in questo modo. Qualora il pattern di tipo 1 non dovesse evidenziarsi né con l’ECG modificato, né con l’Holter delle 24 ore eseguito sempre con le derivazioni precordiali modificate, ma ci sia un tracciato dubbio o borderline, oppure ci sia una sintomatologia dubbia, oppure familiarità per sindrome di Brugada o per morte improvvisa è possibile eseguire un test farmacologico che “smascheri” la malattia, inducendo il pattern di tipo 1. Il test si esegue con l’infusione endovenosa di un farmaco che blocca i canali del sodio (flecainide o ajmalina), amplificando il difetto di base della malattia qualora essa sia presente. Tale test si effettua in ambiente ospedaliero con monitoraggio elettrocardiografico continuo e prendendo tutte le precauzioni necessarie a garantirne la sicurezza.

Come si presenta?

La sindrome di Brugada può decorrere senza alcun sintomo per anni o per tutta la vita, mentre in altri purtroppo esordire con un’aritmia fatale e quindi morte improvvisa; talvolta il sintomo di esordio è una sincope cardiogena , ovvero improvvisa perdita di coscienza con caduta a terra a causa di un’ aritmia ventricolare grave che termina in modo spontaneo, con ripresa rapida dello stato di coscienza. Purtroppo, non tutti gli episodi di perdita di coscienza sono facilmente inquadrabili sotto il profilo clinico. Talvolta gli episodi di perdita di coscienza vengono erroneamente etichettati come attacchi epilettici. Laddove esista una diagnosi di sospetta epilessia con manifestazioni essenzialmente notturne “di tipo morfeico”, potrebbe essere verosimile una sovrapposizione tra epilessia e Brugada per cui potrebbe essere utile la valutazione di un aritmologo per non etichettare (erroneamente) come crisi convulsiva un arresto transitorio da aritmia ventricolare maligna autorisoltasi.

Epilessia e Sindrome di Brugada

La relazione tra epilessia e sindrome di Brugada è un argomento di interesse clinico e di ricerca . Ad oggi sappiamo che la sindrome di Brugada e l’epilessia sono due condizioni distinte, la prima cardiaca e la seconda neurologica, che possono essere collegate da una base genetica comune, in particolare attraverso mutazioni che interessano i canali ionici del sodio. Entrambe le condizioni sono considerate canalopatie, cioè malattie causate da disfunzioni nei canali ionici cellulari. La sindrome di Brugada è spesso causata da mutazioni nel gene SCN5A, che codifica per un canale del sodio nel cuore. Anche alcune forme di epilessia sono collegate a mutazioni di canali del sodio, come il gene SCN1A, SCN2A, e altri. Condividendo una genetica che compromette il funzionamento dei canali del sodio in alcuni casi di persone con epilessia decedute in modo improvviso e inaspettato (SUDEP, Sudden Unexpected Death in Epilepsy), sono state osservate agli ECG alterazioni cardiache tipo Brugada confermate anche in quelli di alcuni componenti della famiglia. Sono situazioni rare ma ben documentate in letteratura medica. È possibile quindi che in alcuni casi la mutazione genetica provochi sia un'alterazione dell'eccitabilità neuronale causando epilessia, sia un'alterazione dell'eccitabilità cardiaca causando aritmie maligne tipiche della Sindrome di Brugada. In conclusione la sindrome di Brugada ed epilessia possono condividere una base genetica comune legata ai canali del sodio, rendendole condizioni potenzialmente correlate. Questa connessione è particolarmente importante dal punto di vista clinico, perché può influenzare la diagnosi, la gestione e la prevenzione della morte improvvisa.

E' una malattia rara?

Da una recente revisione della letteratura appare che la prevalenza complessiva di Sindrome di Brugada con ECG di tipo I è di circa 1:2000 , mentre la prevalenza di un pattern ECG di tipo 2 e 3 è di circa 1:500; è piu comune in Asia , seguita da Europa e Stati Uniti. I maschi sono piu colpiti rispetto alle femmine , rappresentando l’80-90% dei casi diagnosticati, sebbene cio’ sia evidente solo nell’adolescenza. La prevalenza nei bambini è molto bassa 1: 20.000. Il rischio annuo di eventi gravi è del - 2.3% - 3.7% nei pazienti sintomatici ( storia di sincope cardiogena o arresto cardiaco rianimato) ed un ECG con tipo I spontaneo ( non indotto da farmaci); - fino al 2% in quelli che riferiscono sincope con un ECG di tipo I ottenuto farmacologicamente (pattern tipo II originario sottoposto a test farmacologico con smascheramento del tipo I); - 0.8 % - 1.2% per quelli asintomatici ma con ECG tipo I spontaneo; - 0.3% per quelli asintomatici con ECG tipo I raggiunto mediante test farmacologico. E’ importante sottolineare che i pazienti con sincope non cardiogena non presentano un rischio aumentato di eventi gravi .La morte cardiaca improvvisa è generalmente causata da una tachicardia ventricolare polimorfa o una fibrillazione ventricolare, che si innescano prevalentemente durante il sonno o nelle fasi di riposo, favorite dall’utilizzo di alcuni farmaci, pasti abbondanti ed uso di alcool. È molto importante prestare attenzione a due elementi. Il primo è che queste percentuali rappresentano una sorta di “media”, comprendendo cioè persone a rischio bassissimo e persone a rischio intermedio o elevato. Il secondo è che il rischio indicato è un rischio annuo, che deve essere necessariamente proiettato nel tempo: per avere un’idea corretta del quadro generale, dobbiamo cioè “sommare” il rischio di tutti gli anni a venire (un tipo di rischio che viene definito “cumulativo”). Ciò che rende complessa la gestione clinica di questa malattia e l’accuratezza nel prevedere chi svilupperà aritmie e chi invece no. Esistono alcuni “indicatori di rischio” utili nella stratificazione del rischio: a) ll pattern di tipo 1 spontaneo (ovvero presente in condizioni basali e non ottenuto mediante test farmacologico), è il primo importante indicatore. Secondo le attuali conoscenze, tra i pazienti asintomatici, coloro che hanno un pattern di tipo 1 spontaneo hanno un profilo di rischio più alto rispetto a quelli che hanno il pattern indotto da ajmalina o flecainide. b) La sincope cardiogena (ovvero l’improvvisa perdita di coscienza non preceduta da sintomi con recupero rapido dello stato di coscienza ) è un “cattivo predittore”, cioè un fattore associato ad un più elevato rischio di aritmie fatali nel futuro. La logica alla base di questa previsione è piuttosto intuitiva: una sincope in questa malattia è molto verosimilmente dovuta ad un’aritmia che è fortunatamente terminata in modo spontaneo, cioè si è risolta da sé. Tuttavia, il rischio che questo evento possa ripetersi è evidentemente molto elevato. c) La familiarità per morte improvvisa è un indicatore sempre molto dibattuto. Nonostante si guardi con una quota di comprensibile preoccupazione tra i familiari di primo grado dei pazienti deceduti per Sindrome di Brugada, la storia familiare non è univocamente ritenuta un “predittore” di eventi avversi in letteratura scientifica. Uno strumento talvolta utilizzato nella stratificazione del rischio aritmico è lo studio elettrofisiologico endocavitario (SEFE), sebbene i risultati riportati in letteratura scientifica abbiano alimentato e continuino ad alimentare opinioni divergenti tra gli studiosi riguardo al suo valore predittivo. Lo studio elettrofisiologico endocavitario è un esame che si esegue in una sala di elettrofisiologia, in regime di ricovero ospedaliero. Solitamente è necessaria la sola anestesia locale. Mediante una puntura a livello dell’inguine si inseriscono nella vena femorale degli elettrocateteri, che vengono avanzati fin dentro il cuore. Una volta posizionati, si eseguono delle stimolazioni elettriche secondo protocolli specifici per favorire l’induzione di aritmie maligne che potrebbero presentarsi nel futuro. L’inducibilità di aritmie potenzialmente fatali (la tachicardia ventricolare polimorfa o la fibrillazione ventricolare) è un indicatore complessivamente sfavorevole.

Quali terapie esistono?

Allo stato attuale delle conoscenze, non esiste una cura definitiva per la sindrome di Brugada. Le terapie disponibili sono principalmente volte a ridurre il rischio di aritmie cardiache e morte improvvisa. L’unica terapia salva-vita è il defibrillatore impiantabile, un dispositivo che monitora costantemente il ritmo del cuore e, qualora insorgano delle aritmie maligne, interviene tempestivamente con uno shock elettrico per interromperle. Esistono due tipologie di defibrillatore, quello trans-venoso e quello sottocutaneo. Il defibrillatore trans-venoso è simile ad un pacemaker, ed è costituito da un sistema di uno o più elettrocateteri che vengono posizionati all’ interno del cuore (simili a dei “fili” elettrici che registrano il segnale del cuore) collegati ad una batteria (generatore), che viene posizionata solitamente sotto la cute della zona pettorale sinistra, al di sotto della clavicola. Il defibrillatore sottocutaneo invece non prevede il posizionamento di “fili” all’ interno del cuore ma nel tessuto sottocutaneo, con la batteria posta sul lato sinistro del torace, in una tasca formata dai muscoli della gabbia toracica. La scelta del tipo di defibrillatore dipende dalle caratteristiche del paziente e da alcuni “requisiti di compatibilità”. Il defibrillatore impiantabile, nella Sindrome di Brugada, è consigliato ai pazienti che abbiano già avuto un arresto cardiaco o un’aritmia pericolosa per la vita (tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare). Tra le strategie complementari all’impianto del defibrillatore in un gruppo selezionato di pazienti può essere considerata l’ablazione del tratto di efflusso del ventricolo destro . Si tratta di una terapia innovativa e va considerata nei pazienti che rimangono sintomatici per aritmie ventricolari maligne ricorrenti nonostante ICD. Non tutti i pazienti affetti da Sindrome di Brugada sono candidabili alla procedura.

SCOPRI DI PIU'

Abbiamo raccolto i riferimenti di diversi centri italiani e non specializzati nella terapia delle malattie aritmiche ereditarie. L’obiettivo è di aiutare i pazienti affetti da Sindrome di Brugada e le loro famiglie ad entrare in contatto con le strutture mediche specialistiche.

L’elenco non comprende tutti i Centri presenti in Italia e non, ma vuole rappresentare una guida per chi è alla ricerca di una struttura con esperienza in tale ambito a cui rivolgersi.